Основавший клинику на территории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Андрей Брюховецкий – о секретах, парадоксах и фантастических успехах использования стволовых клеток в российской и мировой медицине

К первому в России частному оператору рынка клеточных технологий – московской клинике «НейроВита», много лет работающей под крышей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, – опрошенные Vademecum российские врачи относятся неоднозначно. Одни считают основателя и гендиректора медцентра Андрея Брюховецкого пионером отечественной клеточной терапии и чудотворцем, другие, напротив, выказывают недоверие к его методикам и удивляются коммерческой успешности нетривиального медицинского бизнеса: в 2016 году оборот компании, по данным СПАРК-Интерфакс, составил 152 млн рублей, а чистая прибыль – 9 млн. Доктор Брюховецкий подробно рассказал в интервью Vademecum о том, как стволовые клетки проникали в советскую и российскую медицину и на каком основании клеточные технологии применяются в его «НейроВите».

«НАШИ РАБОТЫ ВЫЗВАЛИ СУМАСШЕДШИЙ НЕГАТИВ»

– Как клеточные технологии стали предметом вашего профессионального интереса?

– Мое знакомство с клеточными технологиями состоялось так. Заведующий кафедрой Военно‑медицинской академии, профессор Валерий Нечипоренко перед моим распределением после клинической ординатуры положил передо мной папку с документами и сказал: «Это закрытое досье по стволовым клеткам, это будущее медицины, ты должен этим заняться». Я распределился после ВМА в Москву, приехал к Геннадию Тихоновичу Сухих, который руководил лабораторией клинической иммунологии в Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [теперь — НМИЦ. — Vademecum], и стал под его руководством заниматься клеточной тематикой. Тему поддерживало Минобороны СССР: шла Афганская война, было много раненых, никто не знал, что с ними делать. Им первичную помощь оказали, но как лечить последствия тяжелых травм головного, спинного мозга? Эти ребята были абсолютно неуправляемы. Вроде бы они герои, патриоты, у нас Советский Союз, и нужно все делать по‑человечески, но ветераны этой войны понимали, что они на всю жизнь остались инвалидами, государство их практически бросило, и им никто ничего не мог предложить.

Тогда и возникла идея — попытаться применить стволовые клетки для лечения боевой травмы. Я обратился к академику Валерию Ивановичу Шумакову [тогда — глава НИИ трансплантологии и искусственных органов. — Vademecum]: «Минобороны хочет с вами отработать новые протоколы лечения боевой травмы мозга с использованием стволовых клеток». Он спрашивает: «А где будешь брать клетки?» — «У академика Татьяны Дмитриевой из ГНЦ Сербского [НМИЦ психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского. — Vademecum] и у профессора Сухих, так как у них есть лаборатория, они будут их готовить и культивировать». — «Хорошо, — сказал Шумаков, — но первое, что ты должен сделать, это эксперимент на животных». И мы начали работать. Договорились с Университетом дружбы народов и сделали на их базе с помощью НИИ трансплантологии лабораторию доклиники боевой травмы спинного мозга. Стреляли в спинной мозг животного и восстанавливали, результаты получались очень хорошие. Начинали работать на собаках, потом на телятах — мы их подвязывали, подвешивали, делали трансплантации спинного мозга от одного другому. Академику Шумакову хотелось провести пересадку головы, мы и эту методику отрабатывали на телятах, пересаживали. На человеческих трупах работали очень долго. В первый раз сшили спинной мозг, сшить сшили, но он не срастался никак. Тогда мы решили вводить клетки, моделировали это все на трупах. Но опять ничего не работало.

– Почему?

– Потому что регенерация оказывалась невозможна, в спинном мозге она минимальна. Но нужно же было понять эти вещи. Сегодня, спустя 30 лет, мы все это достоверно знаем. А тогда мы мучительно пытались разобраться и создать условия, при которых начнется восстановление. Мы вводили клетки в зону, где все уже умерло, и они погибали. Тогда родилась идея некоего каркаса, который можно было бы имплантировать и в котором клетки могли бы жить. Мы смоделировали такой биополимерный каркас с факторами роста. Но все было очень сложно. Прорыв произошел, когда мы нашли работы канадского профессора Стефана Уорле, который отработал такую ситуацию с помощью своего полимерного «HейроГеля». Канадцы создали биополимер, который имплантировали кошкам с травмами спинного мозга, и у кошек аксоны прорастали через повреждение. Это было фантастично, его кошки начали ходить. Мы попытались моделировать это на крысах, но у нас ничего не получалось. Тогда я обратился к канадцам: «Дайте нам ваш «НейроГель». Удивительно, но мне его дали. Шумаков говорит: «Проверь, можем ли мы это повторить». Оказалось, не можем, потому что в геле есть препараты, не разрешенные для использования в России. Тогда работавший в центре у Шумакова профессор Севастьянов предложил сделать свою биополимерную матрицу и заменить составляющие «НейроГеля». Мы нашли спонсоров для этой разработки и стали, заменяя компоненты, собирать свою модель матрицы из геля коллагена. У нас появилась биополимерная матрица, где клетки выживали. Мы смоделировали на крысах острые травмы, ввели матрицы с клетками, и в результате почти все крысы восстановились. После трех или четырех ученых советов нам сказали: «Пробуйте». И мы начали. Это были закрытые работы, экспериментальные.

– В каком году начались клинические эксперименты?

– Где‑то в 1993‑1994‑м. Пошли наши первые публикации, мы не знали о секретности, даже не пытались закрываться, писали о лечении боевой травмы с использованием фетальных эмбриональных клеточных систем. Все получилось классно, часть больных начали восстанавливаться. Но вскоре стало понятно, что методика слишком сложна, нужно искать и пробовать другую технологию. Введение клетки в кровь было невозможно, потому что через гемато‑энцефалический барьер стволовые клетки не прошли бы. Мы сделали очередную модель, я ввел клетки телятам в спинномозговой канал. Но клетки, которые для этого создал Сухих, блокировали отверстия, через которые идет спинномозговая жидкость. Тогда мы предложили Геннадию Тихоновичу изготовить другой препарат, он сделал мощную суспензию, мы ее ввели, и она хорошо прошла. У телят началась регенерация.

В те же времена была придумана система получения обонятельных клеток. Это отдельная история. Я нашел в Лондоне разработчика этой технологии, профессора Джеффри Райзмана, привлек спонсора – директора рынка «Коньково» Елену Сабодаху, она оплатила поездку в Англию мне, Владимиру Чехонину из ГНЦ Сербского и целой группе наших ученых. Мы убедили Райзмана перенести в Россию его технологию забора из носа обонятельных клеток. Джеффри был очень позитивный человек, он все нам передал, и мы стали выращивать эти клетки здесь. Но пошли дальше и вырастили не только обонятельные клетки, но и нейральные стволовые клетки. Мы получили весь спектр этих клеток и стали их активно применять – использовали интратекальное введение этих клеточных систем в спинномозговой канал. Сейчас весь мир это делает, но тогда, в 1993 году, мы были первыми. Просто наши работы были закрытыми, и мы не могли об этом широко говорить. И вообще, мы очень боялись, все‑таки это были исследования на человеке, и хотя мы получили все официальные разрешения и действовали в соответствии с программой Минобороны, все равно было очень страшно. Как минимум потому, что люди, пережившие Афганскую войну, не должны были умереть от руки российского врача. Ну и, помимо прочего, наши работы вызвали сумасшедший негатив со стороны нейрохирургической и неврологической общественности.

– С чем было связно неприятие коллег?

– За рубежом произошел казус – в ряде случаев у американских пациентов, которых лечили с помощью эмбриональных стволовых клеток, появились опухоли, тератомы. Америка остановила государственное финансирование этих работ, а затем терапию стволовыми клетками стали запрещать по всему миру. И здесь все наши оппоненты в лице академической научной общественности неврологического и нейрохирургического направлений дружно объединились против нас. Может быть, по‑своему они были правы, может, было не время. Но в науке – всегда не время. Когда бы ты что‑то новое ни создал, есть риск оказаться неуместным. Вот уже 30 лет прошло, а все не время. Но мы про‑ должали этим делом заниматься. Первое введение, кстати, прошло не на травме спинного мозга, а у пациента с терминальной формой бокового амиотрофического склероза (БАС). Больной крайне тяжелый, у него были массивные мышечные атрофии, он не мог себя обслуживать. Я взял у Геннадия Тихоновича материал, мы его подготовили, ввели в спинномозговой канал и стали ждать. И представьте, у пациента начали уходить атрофии. Он стал сам себя обслуживать, застегивать пуговицы, это была фантастика. Результат наблюдали огромное число врачей, все смотрели на пациента как на чудом исцелившегося. Мы его выписали в хорошем состоянии домой. Но, увы, когда ты смеешь почувствовать себя богом – человек погибал, а ты взял его и вылечил, – когда идешь против высшей воли, то и у тебя все идет наперекосяк. Через шесть месяцев этот наш пациент попал в автомобильную аварию и вскоре скончался от несовместимых с жизнью травм.

– То есть проследить судьбу чудом излечившегося от БАС пациента не пришлось?

«ПОСЛЕ ПРИНЯТИЯ 180-ФЗ ТОЛЬКО ЛЕНИВЫЙ НЕ ЗАНИМАЕТСЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ»

– Ну почему же. В Китае такие введения делают очень широко, в других странах Азии – Тайване, Вьетнаме, Гонконге, а также в странах Южной Америки.

– И там удалось что‑то подобное повторить?

– Никто толком ничего не говорит, работы все закрытые, но показывают хорошие результаты. Американцы ведут сейчас при травме спинного мозга работу с фетальными клетками, которые вводят с солями лития на китайских пациентах. Знаю об этом только потому, что являюсь вице‑президентом Международной ассоциации нейрореставрологии, в которой участвуют все ведущие специалисты мира, занимающиеся нейровосстановлением мозга и стволовыми клетками в том числе. Китайцы считают, что у них очень хорошие результаты. Но и я в свое время считал, что у меня очень хорошие результаты. Потому что, если ты сравниваешь эффективность лечения БАС стандартными методами, а у тебя в 40–50% случаев есть улучшения, то больные к тебе приезжают, потому что ничего другого предложить никто не может. Так или иначе, применение клеточных технологий позволило нам создать целый комплекс принципиально новых методик в биоинженерии головного мозга, ремоделировании сосудов головного мозга. Эта работа тоже была закрытой, но, к слову, была представлена к Государственной премии.

– Была представлена, значит, не получила? Почему?

– Потому что академик Шумаков, который у нас был главным руководителем, годом раньше уже получил Госпремию. А подряд давать – не принято. По крайней мере, нам объяснили это так.

– В каком году вас номинировали?

– Почему?

– Они считали, что мы занимаемся экспериментами на людях. Мы пытались доказать, что пройдет время и каждая домохозяйка будет знать, что такое стволовые клетки, что это будущее медицины. Но убедить академиков, занимающихся неврологией и нейрохирургией, было невозможно. Я к тому моменту из Института трансплантологии Шумакова ушел и в 2002 году создал клинику «НейроВита».

– А в Институте Шумакова после вашего ухода никто клетками больше не занимался?

– После нас там сохранилась межведомственная группа, которая недолго финансировалась Минобороны. Остались люди, которые вместе с нами работали. Было время очень трудное, академики так бурно жаловались во все инстанции, что даже Валерий Иванович не выдержал: «Нам эту ситуацию надо сейчас приостановить, я тебе предлагаю встать под крышу академика Давыдова, он никого не боится». Я пришел в РОНЦ и с порога предупредил, что моя клиника будет специализироваться на методиках использования стволовых клеток. Михаил Иванович согласился: «Хорошо, но при условии, что ты будешь заниматься стволовыми клетками в первую очередь в нейроонкологии».

– Михаилу Давыдову, видимо, это было интересно?

– Нет, неинтересно, он поддерживал общее академическое мнение, что стволовые клетки – это плохо, но как умный человек, решил создать у себя подразделение, которое будет проводить исследования, и он будет это контролировать. Вообще он предложил мне достаточно хорошие условия, мы думали создать здесь нейроонкологический отдел, чтобы изучать в том числе стволовые клетки в нейроонкологии. Выживаемость при глиобластоме с традиционными методиками лечения как была 12 месяцев, так и осталась, хирургического, радиологического и химиотерапевтического решения здесь нет. А мы показали в эксперименте, что, используя современные иммунотерапевтические подходы и различные клеточные препараты, можно увеличить выживаемость до 36–46 месяцев. Это кардинально иной подход, новая философия в современной онкологии.

– Как вы защищаете свои методики юридически?

– Это экспериментальная терапия, утвержденная ученым советом, этическим комитетом онкоцентра. Тогда параллельно, чтобы никто Михаилу Ивановичу претензий не предъявил, мы провели коллегию ФМБА России. Утвердили технологии на ученом совете и этическом коми‑ тете ФМБА, зарегистрировали их в Росздравнадзоре. Мы сделали при Минобороны 50 операций по тканевой инженерии на спинном мозге человека с использованием «СфероГеля» и фетальных тканей, а еще 52 операции по тканевой инженерии – с гемопоэтическими стволовыми клетками и «СфероГелем» в клинике «НейроВита». Если бы я ошибся хоть один раз, и были бы осложнения, то сидел бы в тюрьме. Риск был огромным. Причем я не сам проводил операции, всего лишь ассистировал нейрохирургам. Мы долго искали специалистов, с которыми это можно делать.

«ТО, ЧЕМ Я СЕГОДНЯ ЗАНИМАЮСЬ, НЕ ПОДПАДАЕТ ПОД ЗАКОН»

– Сам закон вроде правильный, его написали правильные люди, но удивляют формулировки, которые они вложили в этот закон. Что такое биомедицинский клеточный продукт? Это линия стволовых клеток, выделенная от конкретного человека, стандартизированная, сертифицированная. Может быть от самого пациента, аутологичный, или аллогенный – от другого, комбинированный. Тоже вроде бы правильно. Но я работаю со стволовыми клетками уже 30 лет. Я не выделяю линии стволовых клеток, я беру клетки от больного, выделяю их какое‑то количество, которое потом увеличиваю в организме человека до 2%. И этих 2% вполне достаточно, чтобы использовать не манипулированный костномозговой материал мобилизованных клеток для лечения человека. Мне говорят, что это не материал, нужно делать линию. Но если начать делать линию, риск развития рака вырастет в два‑три раза. Клетки, которыми я занимаюсь, не могут вызвать рак, за 16 лет я пролечил своими методиками 16 тысяч человек, и ни у одного нет рака.

– А как бы вы поправили законодательный терминологический набор?

– Важно, чтобы речь шла о стандартизированных стволовых клетках. Например, мы делаем трансплантацию костного мозга, которая основана на доказанных наличии и количестве гемопоэтических стволовых клеток. В лейкоконцентрате 1,5–2% гемопоэтических стволовых клеток. При введении больному с уничтоженным костным мозгом этот объем восстановит всю систему кроветворения. Одна гемопоэтическая клетка способна восстановить миллиарды всех клеток иммунной системы. А закон почему‑то говорит только о линиях. Конечно, стандартизировать на линии проще.

– Может быть, именно ради этой простоты закон так и написан?

– Не знаю. Даже американцы отказались от философии линий, они сказали своему специалисту: «Ты можешь использовать нативные стволовые клетки, их вывели из‑под регуляции». Сегодня огромное количество инструментария. Я могу взять лейкоконцентрат, могу взять сортер и набрать те стволовые клетки, которые мне будут нужны. И эти клетки будут стандартизированы, сертифицированы. Но практически то, чем я сегодня занимаюсь, не подпадает под закон. С одной стороны это хорошо, с другой – плохо. Чтобы подпасть под действие 180‑ФЗ, мне надо начать выводить линии стволовых клеток.

– Но вашим технологиям это не нужно.

– Абсолютно. На мой взгляд, закон в целом неплохой, но очень сырой. И самая главная ошибка авторов – определение стволовой клетки как линии выделенных стволовых клеток. Потому что они не врачи и этим никогда не занимались. Огромное число специалистов, работающих с клеточным материалом, понимают, что закон для них не писан. Хорошо это или плохо? На первом этапе хорошо, с другой стороны, было бы лучше, если бы реально действующие клеточные технологии регламентировались. Прошло почти два года, никаких нормативных документов не создано. Я обратился в Минздрав: «Давайте я получу официальное разрешение на клинические испытания». Мне ответили, что такое разрешение выдать не могут.

– Почему?

– Потому что критериев нет, решений нет, никто не знает, как это делать. В 2005 году я первый получил разрешение на применение клеточного препарата, в 2006 году получил повторное разрешение, еще на два года. И официально клинически использовал препарат в течение трех лет. Дальше мне разрешение не продлили: «Мы не знаем, все поменялось, будем по‑другому делать». Сейчас ситуация гораздо сложнее, чем была до вступления 180‑ФЗ в силу. Чем пристальнее изучаешь этот документ, тем сильнее ощущение, что закон был написан под очень конкретных людей – разработчиков искусственной кожи.

«ДВЕ ТРЕТИ СРЕДСТВ НА ЛЕЧЕНИЕ ОНКОБОЛЬНЫХ ТРАТЯТСЯ НЕОБОСНОВАННО»

– А кто сейчас в России изготавливает клеточные препараты?

– Мне всегда их делали государственные учреждения, сегодня – НМИЦ онкологии, который дает гарантию, что все будет стерильно и протестировано, и сертификат. И хотя мы не культивируем клетки, не манипулируем, у нас препараты с сертификатом государственного учреждения. Когда был принят закон, должны были, по идее, возникнуть новые производства. Но дело в том, что их невозможно создать, нет стандартов – никто не знает, как должно быть. Приходящий в клеточную отрасль инвестор страшно рискует. Хотя ему и говорят: есть 180‑ФЗ, государство тебя защитит. Не защитит, ты просто потеряешь свои деньги. Потому что, вложившись в инфраструктуру, ты даже не сможешь зарегистрировать продукт. Препарат зарегистрировать нельзя, клинические испытания провести нельзя – у клиники должна быть специальная аккредитация, которую получить невозможно, потому что не изданы подзаконные акты. У меня есть лейкоконцентрат, который работает, но я не могу его зарегистрировать, потому что он не подходит под законодательное определение. Ситуация, сложившаяся у нас в сфере клеточных технологий, парадоксальна. Можно было бы обвинить Минздрав, но что толку – там нет людей, которые понимают проблематику. Людей, которые могли бы это делать, отстранили. Сегодня только в одной Америке создано 300 институтов регенеративной медицины, более 100 – в Европе. Там есть продукция, потому что там разрешили госпитально‑испытательные варианты. И если у тебя маленькая клиника, ты индивидуально делаешь для человека, это официально разрешено. Сегодня и в Польше, и в Венгрии, и в Швейцарии – везде люди работают. То, что я регистрировал в 2005 году, сегодня каждый делает в Европе, а я у себя толком не могу легализовать.

– Но вы можете применять свои разработки?

– Могу и применяю, в частности, при лечении рака. С помощью клеточных технологий мы создаем пациенту новый иммунитет, который работает против опухоли. Мы научились считать количество этих клеток. Мы стали использовать все существующие фармпрепараты для того, чтобы усилить эффективность этих клеток. Мы можем подобрать наш лейкоконцентрат по донорским клеткам. И вот мы создали из этого лейкоконцентрата целый спектр стволовых клеток, притом все они не манипулированы.

– То есть вы ничего с ними не делали?

– Мы их вычищаем, выделяем. Мы сделали все эти исследования, все зарегистрировали. Мы применили технологию дендритной клетки, цитотоксические лимфоциты. При раке молочной железы время жизни больных с момента диагностики новообразования до смерти – такая контрольная группа была – 45 месяцев. Если мы начинали их лечить, время жизни увеличивалось до 59 месяцев. Я беру больных терминальных, ко мне они, увы, не попадают в той стадии, когда их следовало бы взять, когда их только прооперировали.

– Почему? Вам их не дают?

– Потому что они находятся на лечении у онко‑ логов. При мультиформной глиобластоме время жизни пациентов – не более 12–15 месяцев, у меня – 36. Есть больной, который живет уже 10 лет, глиобластома. Это больной НИИ детской онкологии НМИЦ онкологии им. Блохина. Он был первым, кого мы пытались лечить этим способом. Вот женщина, ей 80 лет сейчас, попала она ко мне, когда ей было 78, у нее рак молочной железы, ей сказали: «У вас стоит кардиостимулятор, мы вас взять не можем. У вас стоит искусственный протез, вам лучевую, химиотерапию проводить нельзя, и на операционном столе вы умрете». Ко мне ее привела дочь, врач, говорит, что читала о моих работах. Вот мы взяли дендритные вакцины, цитотоксические лимфоциты и клетки дочери, которые аллореактивно подошли пациентке. Пролечили, и вот уже два года, как опухоль рассосалась в молочной железе. Грудь оставили, женщина чувствует себя отлично.

– К вам приходят люди, от которых отказались все, – это же очень рискованно, наверняка у них есть родственники, которые скажут: «Мы на вас понадеялись, заплатили за лечение».

– Мы никому ничего категорически не обещаем, говорим: давайте попробуем. Их привозят из хосписов, где им уже сказали: все, шансов нет. У нас еще очень много больных со всего мира, их привозят с органическими поражениями, травмами головного, спинного мозга, мы их восстанавливаем. Кому‑то помогаем бесплатно.

– Как это возможно?

– У нас есть биоматериал, иностранцы, например, отказались, материал остался. Мы делаем молекулярно‑генетический подбор этого материала, если он аллореактивен для этих людей, то мы его даем бесплатно.

– Можно ли ваши методики включить в ОМС?

– Конечно. Если сопоставить стоимость онкоиммунных препаратов и таргетных клеточных, последние окажутся многократно дешевле. Рынок стволовых клеток в России уже в 2015 году дотягивал до 35 млрд рублей.

– Это кто посчитал?

– Это данные от одной из исследовательских компаний. Учитывая, что с тех пор рубль девальвировался вдвое, сегодня этот рынок дотягивает до 70 млрд. Ничего не изменилось, закупочные цены у импортеров зафиксированы, а у нас стали баснословными. При этом государство закупает жизненно важные лекарственные препараты, например, Опдиво по миллиону долларов, причем по ОМС. По идее, все должно быть так: хирург после резекции опухоли дает нам ее кусок, мы выделяем из него опухолевую стволовую клетку, смотрим, как она чувствительна, делаем химиопрепараты в пробирках. Я академику Давыдову говорил много раз: «Давайте это делать в пробирках, зачем подбирать химиотерапию на человеке? Это несложно, и потратим в 10 раз меньше денег».

Одним словом, я уверен, что 2/3 средств на лечение онкобольных тратятся абсолютно необоснованно. Только сейчас, когда это стали делать в госпитале «Шарите» в Берлине, мне говорят: «Ты был прав». Есть абсолютно нормальное альтернативное лечение, но об этом никто слышать не хочет, потому что на этом бюджете кормится огромное число людей. Не мое дело, не мне судить, я просто высказываю частное мнение. Михаил Иванович Давыдов к этому относился очень серьезно, он меня сажал перед химиотерапевтами, я им рассказывал обо всем. Даже критики не было. Призывал легализовать эти методики, обращался в Минздрав. Но поскольку, как я уже сказал, нет регламентов по клиническим испытаниям, вся легитимация зависает на неопределенный период времени. Нам говорят, что надо сделать рывок – в онкологии, в здравоохранении, в экономике. Какой уж тут рывок.