Онкология и нейроонкология
Протеом-основанная персонифицированная противоопухолевая клеточная терапия
Областью научных интересов нашей команды является многолетнее изучение возможности применения взрослых стволовых клеток (СК) в нейроонкологии, а также разработка и создание протеом-основанных персонифицированных противоопухолевых клеточных препаратов (ППОКП) и систем с заданными свойствами, для использования в комплексном лечении глиальных опухолей головного мозга и метастазов в головной мозг (ГМ) рака молочной железы (РМЖ) и рака легких (РЛ).
В течение 7 лет мы изучали клеточные и молекулярные механизмы миграции, хоуминга, клеточной адгезии и патотропизм взрослых СК к опухолевым клеткам (ОК) in vitro и in vivo. Мы провели сравнительное протеомное картирование белков (ПКБ) и полнотранскриптомное профилирование экспрессии генов (ПТПЭГ) нейральных СК (СD 133+), выделенных из обонятельной выстилки носа онкологического пациента, мобилизованных аутологичных гемопоэтических (СD34+) СК и раковых (СD 133+) СК (РСК), выделенных из глиальных опухолей ГМ ( мультиформных глиобластом линии U87 и линии U251) человека и животных (глиома линии С6 крыс), а также биоинформационную обработку и математическое моделирование полученных результатов.
Мы показали глобальные структурные протеомные и транскриптомные отличия изученных взрослых СК между собой. Установлен ряд фундаментальных научных фактов, которые позволили разработать новаторскую платформу персонифицированного циторегуляторного воздействия на репродуктивные и пролиферативные функции опухолевых СК (ОСК) опухоли заданными секретомами аутологичных СК с модифицированным ПТПЭГ.
- Мы доказали в эксперименте, что СК пациента «всегда» придут в опухоль в ГМ, найдут ОК и ОСК и прилипнут к ним и будут оказывать на них слабое регуляторное воздействие по механизму by stander effect
- Низкая эффективность противоопухолевого регуляторного и контролирующего воздействия СК на ОК и ОСК обусловлена системными механизмам видообразования в канцерогенезе, которые могут быть преодолены путем заданной модификации эффекторных свойств этих СК, основанной на результатах ПКБ и ПТПЭГ.
- Показано, что в протеоме ОСК можно картировать определенное (от 30 до 60%) количество видоспецифичных белков, биоинформационный анализ которых позволяет выявить в РСК внутриклеточные пути сигнальной трансдукции (ВКПСТ), не пострадавшие в результате канцерогенной неопластической трансформации и доступные для таргетного регуляторного воздействия.
- Управление и контроль за пролиферативными и репродуктивными функциями РСК опухоли можно реализовать путем воздействиям на известные мембранные белки-мишени этих ВКПСТ в ОСК.
- Существующие базы данных белок–белковых взаимодействий позволяют определить основные белки–лиганды, которые при взаимодействии с мембранными белками –мишенями этих ВКПСТ и способны активировать их в ОСК и управлять эффекторными функциями ОСК.
- Применение способов химической индукции позволяет модифицировать транскриптомные профили СК пациента в заданном направлении без генно-инженерных манипуляций и создать клеточный препарат из собственных СК, секретирующих требуемые регуляторные белки – лиганды.
- Разработано специальное программное обеспечение для ПЭВМ для поиска в базах данных транскриптомов компании Affymetrix (UK) пертурбогенов ( химических веществ и микроРНК), способных изменить ПТПЭГ СК в заданном направлении и определить условия и время необходимое для требуемой модификации ПТПЭГ СК пациента.
В эксперименте на моделях опухоли мозга у крыс была показана эффективность предложенной циторегуляторной терапии клеточными системами с модифицированным ПТПЭГ в подавлении репродуктивных и пролиферативных свойств ОК и ОСК опухоли мозга. Показана роль и место предложенного циторегуляторного метода противоопухолевого лечения в комплексной конвенциональной (циторедуктивной, цитотоксической, цитотоксической) и иммунной терапии опухолей мозга. Предложена новая парадигма системной протеом-основанной противоопухолевой терапии, направленная не на полное уничтожение ОК и ОСК, а на перевод острого фатального злокачественного онкологического процесса в хроническое не смертельное заболевание человека и животных путем контроля количества ОК и регуляции ОСК.
В настоящее время данная технология оформлена заявкой на патент РФ, получены разрешения Ученых Советов и Этических комитетов Российского ракового центра РАН и Федерального медико-биологического агентства России на проведение клинических испытаний. Проект зарегистрирован на www.clinicaltrail.gov:
- NCT01782287 for Proteome-based Immunotherapy of Lung Cancer Brain Metastases
- NCT01782274 for Proteome–based Immunotherapy of Brain Metastases from Breast Cancer
- NCT01759810 for Proteome-based Personalized Immunotherapy of Glioblastoma
Предварительные результаты протеом-основанной терапии различных типов рака.
Представляем полученную нами цифровую информацию о результатах протеом-основанной терапии рака в виде табличного материала (9 таблиц).
Таблица 1.Распределение больных с различными онкологическими заболеваниями 3-4 стадии на контрольные группы и опытные группы, получавших прецизионную протеом-основанную иммунотерапию
№ п/п | Онкологические заболевания по нозологическим подгруппам | Количество и/болезни | Количество пациентов в опытной группе | Контрольная группа |
---|---|---|---|---|
1 | Рак легких | 81 | 10 | 21 |
1. | Рак легких | 81 | 10 | 21 |
2. | Рак молочной железы | 63 | 10 | 13 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 72 | 11 | 12 |
4. | Рак почки | 20 | 5 | 10 |
5. | Рак матки и яичников | 35 | 7 | 10 |
6. | Саркома мягких тканей | 38 | 5 | 10 |
7. | Рак желудка | 29 | 5 | 10 |
8. | Колоректальный рак | 39 | 6 | 10 |
9. | Опухоли головы и шеи | 16 | 3 | 7 |
10. | Меланома | 45 | 8 | 10 |
11. | Итого: | 438 | 70 | 113 |
Таблица 2.
Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии по возрасту и полу в контрольных группах
№ п/п | Онкологические заболевания по нозологическим подгруппам | Количество больных | Мужчины | Женщины | Возраст мужчины | Возраст женщины |
---|---|---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 21 | 14 | 7 | 56,5 | 64,6 |
2. | Рак молочной железы | 13 | - | 13 | - | 54,7 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 12 | 8 | 4 | 64,7 | 63,5 |
4. | Рак почки | 10 | 5 | 5 | 62,6 | 63,5 |
5. | Рак матки и яичников | 10 | - | 10 | - | 48,5 |
6. | Саркома мягких тканей | 10 | 7 | 3 | 48,6 | 54,8 |
7. | Рак желудка | 10 | 10 | - | 66,2 | - |
8. | Колоректальный рак | 10 | 8 | 2 | 56,2 | 51,2 |
9. | Опухоли головы и шеи | 7 | 2 | 5 | 49,1 | 60,2 |
10 | Меланома | 10 | 8 | 2 | 56,4 | 60,1 |
11. | Итого: | 113 | 62 | 51 | 57,3 | 57,9 |
Таблица 3.
Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии по возрасту и полу в опытных группах
№ п/п | Онкологические заболеванияпо нозологическим подгруппам | Количество Больных | Пол муж / жен | Возраст муж / жен |
---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 10 | 8 / 2 | 64,1 / 63,3 |
2. | Рак молочной железы | 10 | - / 10 | - / 52,7 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 11 | 7 / 4 | 36,1 / 58,5 |
4. | Рак почки | 5 | 5 / - | 55,6 / - |
5. | Рак матки и яичников | 7 | - / 7 | - / 52,1 |
6. | Саркома мягких тканей | 5 | 4 / 1 | 56,2 / 44 |
7. | Рак желудка | 5 | 4 / 1 | 56,2 / 61 |
8. | Колоректальный рак | 6 | 3 / 3 | 54,3 / 51,8 |
9. | Опухоли головы и шеи | 3 | 3 / - | 44,3 / - |
10 |
Меланома |
8 |
6 / 2 |
46,2 / 48,5 |
11. | Итого: | 70 | 40 / 30 | 51,6 / 53,9 |
Таблица 4
Распределение онкологических больных контрольных групп с метастатическим поражением головного мозга по степени компенсации по шкале Karnofsky / ECOG
Шкала Karnofskу/шкала ECOG(в % / в баллах) | Число больных с раком молочной железы с МТС в головной мозг абс/% | Число больных с раком легкого с МТС в голо-вной мозг абс/% | Число больных с муль-тиформной глиоблас-томой головного мозга абс/% |
---|---|---|---|
90 / 1 | 1 / 7,7 | 1 / 4,8 | - / - |
80/ 1 | 1 / 7.7 | 4 / 19 | 2 / 16.6 |
70 / 2 | 2 / 15.4 | 4 / 19 | 2 / 16.6 |
60 / 2 | 4 / 30.8 | 5 / 23.8 | 3 / 25 |
50 / 3 | 3 / 23.1 | 1 / 4.8 | 2 / 16.6 |
40 / 3 | - / - | 2 / 9.6 | 1 / 8.3 |
20-30/4 | 2 / 15.4 | 4 / 19 | 2 / 16.6 |
Таблица 5
Распределение онкологических больных опытных групп с метастатическим поражением головного мозга по степени компенсации по шкале Karnofskу/ ECOG
Шкала Karnofskу/шкала ECOG (в % / в баллах) | Число больных с раком молочной железы с МТС в головной мозг (абс / %) | Число больных с раком легкого с МТС в головной мозг (абс / %) | Число больных с мультиформной глиобластомой головного мозга (абс / %) |
---|---|---|---|
90 / 1 | - / - | 1 / 10 | 1 / 9.1 |
80 / 1 | 1 / 10 | 1 / 10 | 2 / 18.1 |
70 / 2 | 2 / 20 | 2 / 20 | 2 / 18.1 |
60 / 2 | 4 / 40 | 3 / 30 | 1 / 9.1 |
50 / 3 | 2 / 20 | 1 / 10 | 1 / 9.1 |
40 / 3 | 1 / 10 | 1 / 10 | 2 / 18.1 |
20-30 / 4 | - / - | 1 / 10 | 2 / 18.1 |
Таблица 6
Распределение больных с онкологическими заболеваниями 3-4 стадии в зависимости от применения стратегий иммунотерапии
№ п/п | Онкологические заболевания по нозологическим подгруппам | Стратегия протеом-основанной адоптивной ИТ (ДВ и ЦТЛ)(абс / %) | Стратегия применения протеом-основанных таргетных БМКП (абс / %) | Стратегия комбинированного клеточно-лекарственного ремоделирования противоопухолевой функции иммунитета (прецизионная ИТ)(абс / %) |
---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 10 / 14.3 | 10 / 33.3 | 8 / 16 |
2. | Рак молочной железы | 10 / 14.3 | 7 / 23.3 | 7 / 14 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 11 / 15.8 | 10 / 33.3 | 8 / 16 |
4. | Рак почки | 5 / 7.2 | - / - | 2 / 4 |
5. | Рак матки и яичников | 7 / 10 | - / - | 3 / 6 |
6. | Саркома мягких тканей | 5 / 7.1 | - / - | 3 / 6 |
7. | Рак желудка | 5 / 7.1 | - / - | 4 / 8 |
8. | Колоректальный рак | 6 / 8.5 | 2 / 6.7 | 5 / 10 |
9. | Опухоли головы и шеи | 3 / 4.2 | 1 / 3.4 | 2 / 4 |
10 | Меланома | 8 / 11.4 | - / - | 8 / 16 |
11. | Итого: | 70 / 100 | 30 / 100 | 50 / 100 |
Таблица 7
Эффективность противоопухолевой иммунотерапии при различных онкологических заболеваниях 3-4 стадии
№ п/п | Онкологические забо-левания по нозоло-гическим подгруппам | Ухудшение (абс / %) | Нет эффекта (абс / %) | Эффективна (абс / %) | Высокоэффективна (абс / %) |
---|---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 1 / 25 | 2 / 10.5 | 5 / 18.5 | 1 / 25 |
2. | Рак молочной железы | 1 / 25 | 1 / 5.3 | 3 / 11.1 | 3 / 75 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 2 / 50 | 3 / 15.7 | 5 / 18.5 | - / - |
4. | Рак почки | - / - | 1 / 5.3 | 1 / 3.7 | - / - |
5. | Рак матки и яичников | - / - | 1 / 5.3 | 2 / 7.4 | - / - |
6. | Саркома мягких тканей | - / - | 1 / 5.3 | 2 / 7.4 | - / - |
7. | Рак желудка | - / - | 2 / 10.5 | 2 / 7.4 | - / - |
8. | Колоректальный рак | - / - | 2 / 10.5 | 3 / 11.1 | - / - |
9. | Опухоли головы и шеи | - / - | 2 / 10.5 | - / - | - / - |
10. | Меланома | - / - | 4 / 21 | 4 / 14.8 | - / - |
11. | Итого: | - / 100 | 19 / 100 | 27 / 100 | 4 / 100 |
Таблица 8
Длительность жизни различных больных с раком легких и раком молочной железы с метастазами в головной мозг и глиобластомой в исследуемых опытных группах
№ п/п | Онкологические заболевания по нозологическим подгруппам | Время жизни больных с момента диагностики новообразования до смерти (контрольная группа) Месяцы | Время жизни бо-льных до момента появления опухо-левого очага в ГМ (контрольная группа) Месяцы | Время жизни боль-ных с момента диаг-ностики новообра-зования до смерти (опытные группы) месяцы | Время жизни бо-льных до моме-нта появления опухолевого очага в ГМ (опытные группы)Месяцы |
---|---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 10.6 | 6,1 | 11.2 | 12,6 |
2. | Рак молочной железы | 45.7 | 2.25 | 59,6 | 8,7 |
3. | Мультиформная глиобластома. | 12,3 | 5,2 | 36 | 12,6 |
4. | Итого: | 22.8 | 4,51 | 35,6 | 11,3 |
Таблица 9
Безопасность применения прецизионной иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований
№ п/п | Онкологические заболевания по нозологическим подгруппам | Без осложнений (абс / %) | Минимальные осложнения (абс / %) | Побочные эффекты средней тяжести (абс / %) | Тяжелые (витальные) осложнения (абс / %) |
---|---|---|---|---|---|
1. | Рак легких | 6 / 15.3 | 2 / 22.2 | 1 / 33,3 | - / - |
2. | Рак молочной железы | 7 / 17.9 | - / - | 1 / 33,3 | - / - |
3. | Мультиформная глиобластома. | 5 / 12.9 | 3 / 33.3 | - / - | 2 / 100 |
4. | Рак почки | 2 / 5.1 | - / - | - / - | - / - |
5. | Рак матки и яичников | 3 / 7.6 | - / - | - / - | - / - |
6. | Саркома мягких тканей | 3 / 7.6 | - / - | - / - | - / - |
7. | Рак желудка | 4 / 10.2 | - / - | - / - | - / - |
8. | Колоректальный рак | 2 / 5.1 | 1 / 11.1 | 1 / 33,3 | - / - |
9. | Опухоли головы и шеи | 2 / 5.1 | - / - | - / - | - / - |
10. | Меланома | 5 / 12.9 | 3 / 33.3 | - / - | - / - |
11. | Итого: | 39 / 100 | 9 / 100 | 3 / 100 | 2 /100 |